Эпидермальные клетки первыми реагируют на антигенные субстанции

Эпидермальные клетки первыми реагируют на антигенные субстанции, постоянно воздействующие на кожу, частично элиминируют их путем как механического отшелушивания поверхностного рогового слоя, так и фагоцитирования. В связи с этим кожа участвует в генерации как локальных иммунных ответов, так и распространяющихся на всю иммунную систему. Функция кожи как иммунного органа подтверждается наличием резидентных и рециркулирующих клеток костномозгового происхождения и ее взаимосвязью с другими иммунными органами [3].

Клеточные элементы. Клетки кожи способны инициировать системный ответ на антигены, поступившие в нее. Как иммунный орган кожа способна к изоляции, прессингу и презентации антигенов и развитию локального иммунного ответа. В коже содержатся иммунокомпетентные клетки костномозгового происхождения, например резидентные гистиоциты, тучные клетки, клетки Лангерганса (К.Л.), лимфоциты и гранулоциты

Клетки Лангерганса (К.Л.) субпопуляция дендритных клеток костномозгового



происхождения, находящихся в эпидермисе и составляющих 24% (по другим данным 38%) всех эпидермальных клеток. Несмотря на то, что эти клетки были описаны еще в 1868 г., глубокое изучение их морфологических и функциональных свойств связано с установлением их важных иммунологических функций в коже. Они относятся к макрофагально – моноцитарно

гистиоцитарной линии и играют центральную роль в инициации иммунного ответа . Установлено, что эпидермис человека содержит более 109 К.Л., образующих сложную систему разветвлений внутри шиповатого слоя, благодаря большому количеству дендритных отростков. Это циркулирующие клетки с непродолжительным пребыванием в эпидермисе (примерно 3 нед.). Они покидают кожу через лимфатические сосуды и мигрируют в лимфатические узлы. Стимулом для этого служит действие фактора некроза опухоли (TNFa). Морфологической особенностью К.Л. являются содержащиеся в них гранулы Бирбека трехслойные цитоплазматические образования. Индивидуальной чертой К.Л. является наличие на их мембране молекул CD1, считавшихся маркером незрелых кортикальных тимоцитов и CD4, характерной для Тхелперов. Установлено, что покоящиеся К.Л. кожи активно воспринимают и обрабатывают антиген, но обладают слабой способностью представлять его Тхелперам и вызывать их активацию, тогда как у пролиферирующих К.Л. (и, вероятно, у той формы дендритных клеток, которую приобретают К.Л. после поступления в лимфатический узел) соотношение активности противоположное. В связи с этим считают, что в эпидермисе К.Л. осуществляют связывание и обработку антигена, тогда как процедура представления антигенного пептида Тхелперам осуществляется мигрировавшими К.Л. в лимфатическом узле.

В нормальном эпидермисе только К.Л. синтезируют и экспрессируют антигены, ассоциированные с иммунным ответом, а также Fc и C3рецепторы. К.Л. индуцируют антиген специфическую активацию Тклеток и способствуют генерации цитотоксических Тлимфоцитов (ЦТЛ). Благодаря антигенпредставляющей способности эти клетки играют решающую роль в контактной сенсибилизации и иммунной защите от вирусов. К.Л. также необходимы в процессе отторжения кожного трансплантанта.

Другими клетками костномозгового происхождения являются гистиоциты или тка



невые макрофаги, которые действуют как первичная система защиты. Морфологически дифференцированный тканевой гистиоцит представляет собой отросчатую клетку с большим количеством микроворсинок, что обеспечивает высокую резорбтивную актив􏰀 ность этих клеток и их способность к фагоци􏰀 тозу. На поверхности тканевых гистиоцитов, как и всех макрофагов, имеются рецепторы к С3 и Fс – фрагменту IgG [7]. Некоторые ав􏰀 торы полагают, что в период иммунологичес􏰀 кой нагрузки может происходить фенотипи􏰀 ческая трансформация макрофагов в КЛ. Та􏰀 ким образом, КЛ и гистиоциты составляют макрофагальную систему кожи, которая ра􏰀 ботает в тесном взаимодействии с эпителиаль􏰀 ной тканью и лимфоцитами, осуществляя ре􏰀 ализацию различных иммунологических ре􏰀 акций в коже [8].

Тучные клетки. Их число в нормальной коже довольно высокое (5000􏰀9000 в 1 мм3 дер􏰀 мы). Они играют важную роль в аллергических реакциях и секреции сосудисто􏰀активных ве􏰀 ществ, в реакциях сосудов, в миграции Т􏰀лим􏰀 фоцитов, в осуществлении реакций гиперчув􏰀 ствительности немедленного типа [7, 9].

Лимфоциты. В отличие от лимфоидных органов иммунной системы организма и ряда периферических органов этой системы (ки􏰀 шечник, легочная ткань), где имеются об􏰀 ширные рассеянные лимфоидные очаги, в коже на всем ее протяжении не находят боль􏰀 ших скоплений лимфоидной ткани. Опубли􏰀 кованы лишь единичные сообщения о нали􏰀 чии небольших скоплений лимфоцитов в участках кожи, переходных к слизистым обо􏰀 лочкам. Их рассматривают как врожденные иммунные центры.

Лимфоциты осуществляют свои функции в коже не как «фиксированная» ткань, а путем постоянной рециркуляции. Большая часть лимфоцитов в здоровой коже располагается в 2􏰀 3 ряда вокруг посткапиллярных венул поверх􏰀 ностного сосудистого сплетения и придатков кожи [9]. В интактном эпидермисе обнаружива􏰀 ют лишь незначительное количество лимфоци􏰀 тов. Т􏰀 лимфоциты составляют 90% всех лим􏰀 фоцитов кожи и располагаются преимуще􏰀 ственно в эпидермисе и верхних слоях дермы, незначительная часть В􏰀лимфоцитов встреча􏰀 ется в средних и глубоких слоях дермы. Неко􏰀 торые авторы вообще не находили В􏰀лимфо􏰀 цитов в нормальной коже [10].

Обнаружено, что лимфоциты в периваску􏰀 лярных областях состоят почти из одинако



вого количества хелперов и супрессоров и хелперно􏰀 супрессорный индекс равен 0,93􏰀 0,96. Большинство этих клеток находят ак􏰀 тивированными, о чем свидетельствует эк􏰀 спрессия на их поверхности иммунноассо􏰀 циативных антигенов HLA􏰀DR и рецепто􏰀 ров ИЛ􏰀2 [11]. Внутриэпидермальные Т􏰀 лимфоциты относят преимущественно к супрессорно – цитотоксической субпопуля􏰀 ции. Предполагают, что лимфоциты, мигри􏰀 рующие в эпидермис, выполняют функции, идентичные интраэпителиальным лимфоци􏰀 там ЖКТ. Существует популяция лимфо􏰀 цитов, имеющих аффинитет к эпителию кишечника. Имеется также популяция с аффинитетом к легочной ткани.

По аналогии J. Streilein [2] впервые предположил, что существует популяция лимфоцитов с аффинитетом к коже. В по􏰀 следствии было предложено под этим опре􏰀 делением понимать не только внутриэпи􏰀 дермальные лимфоциты и лимфоциты дер􏰀 мы, но и дренирующие лимфоциты, куда происходит постоянная миграция «анти􏰀 генобозначенных» клеток.

При антигенной стимуляции кожи резко возрастает приток в нее лимфоцитов. Пред􏰀 полагают, что небольшое число антигенспе􏰀 цифических Т􏰀лимфоцитов может оставаться в местах прежней сенсибилизации продолжи􏰀 тельный период, являясь субстратом специ􏰀 фической иммунологической памяти [12]. Клинически это проявляется реакцией воспа􏰀 ления при аллергическом контактном дерма􏰀 тите, рецидивах фиксированных эритем.

Кератиноциты. Составляют основную часть эпидермальных клеток, чья первичная функция – продукция кератина, способны синтезировать и секретировать различные вещества, участвующие в реализации иммун􏰀 ного ответа. Во время воспаления кератино􏰀 циты начинают экспрессировать антигены HLA 􏰀 DR и продуцируют цитокины, способ􏰀 ствующие развитию и модуляции иммунных и воспалительных реакций, например эпи􏰀 дермально 􏰀 клеточный фактор, активиру􏰀 ющий тимоциты, которые позднее превра􏰀 щаются в ИЛ􏰀1. Продуцирование ИЛ􏰀1 усиливается при повреждении клеток (в ранах), действии ультрафиолета. Кератино􏰀 циты являются основными источником ИЛ􏰀1 в коже. ИЛ􏰀1 участвует в индукции про􏰀 лиферации самих кератиноцитов, а также лимфоцитов и фибробластов, обуславливает другие формы межклеточной сигнализации отличие от моноцитов и макрофагов чело􏰀 века, выделяющих в основном ИЛ􏰀1b, кера􏰀 тиноциты в большом количестве выделяют ИЛ􏰀1a. Они образуют также, особенно под влиянием глюкокортикоидов, антагонист ИЛ􏰀1. Кератиноциты выделяют также цито􏰀 кины, выполняющие роль гемопоэтинов􏰀 ИЛ􏰀3, GM􏰀CSF (фактор, ответственный за ранние этапы развития клеток гранулоци􏰀 тарно􏰀макрофагального ряда), и другие ко􏰀 лониестимулирующие факторы. Кератино􏰀 циты продуцируют также ряд ростовых факторов, которые имеют лишь косвенное отношение к иммунным реакциям, но очень важны для обеспечения нормальных процессов клеточного размножения и со􏰀 зревания, физиологического обновления и регенерации эпидермиса. Таким образом, кератиноциты , формально не относящие􏰀 ся к иммунной системе, способны экспрес􏰀 сировать иммунологически значимые мем􏰀 бранные молекулы и выделять цитокины, обусловливающие развитие воспаления и иммунных реакций в коже.



Кожа содержит большое количество имму􏰀 норегуляторных медиаторов. Наиболее изу􏰀 чены метаболиты арахидоновой кислоты 􏰀 лейкотриены и простагландины. Сейчас инте􏰀 рес представляют цитокины. Цитокины – это гетерогенная группа низкомолекулярных гли􏰀 копротеинов, секретируемых клетками мно􏰀 гих типов и выполняющих иммунорегуля􏰀 торную функцию. Посредством связывания со специфическими рецепторами на клетках􏰀 мишенях они регулируют активацию, диффе􏰀 ренцировку и пролиферацию иммунных и не􏰀 иммунных клеток. Существуют сети цитоки􏰀 нов, которые действуют на функции клеток синергически или антагонистически. Эти ре􏰀 гуляторные белки участвуют в опосредова􏰀 нии как воспалительных, так и иммунных ре􏰀 акций, а некоторые даже способны влиять на рост опухолей [15].

После повреждения кожи кератиноциты начинают синтезировать и секретировать ци􏰀 токины. Первоначально считалось, что они синтезируются Т􏰀клетками и макрофагами, затем выяснилось, что они продуцируются также структурными клетками кожи – фиб􏰀 робластами, кератиноцитами и эндотелиаль􏰀 ными клетками. Цитокины связывают кера􏰀 тиноциты с лимфоцитами, фагоцитами и гранулоцитами и являются критическими элементами в ответе кожи на повреждение или инфекционно􏰀вирусное поражение. Среди цитокинов есть как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессорные факторы, а также агенты, способствующие пролиферации и дифференцировке Т􏰀клеток и подавляющие Т􏰀клеточные ответы [7, 9].



Способность эпителия кожи оказывать влияние на дифференцировку и пролифе􏰀 рацию Т􏰀лимфоцитов позволяет рассмат􏰀 ривать кожу как орган, выполняющий не􏰀 которые функции, аналогичные функциям тимуса. Сходство эпидермальных клеток кожи и эпителия тимуса было доказано ги􏰀 стохимическими, энзимологическими ме􏰀 тодами, а также с помощью реакции имму􏰀 нофлюоресценции. Общие гетероантигены обнаружены в базальных клетках эпидер􏰀 миса и гормональном эпителии тимуса. В элементах поверхности телец Гассаля най􏰀 ден антиген, характерный для клеток ба􏰀 зального слоя эпидермиса, а в более глубо􏰀 ких слоях этих телец выявлены антигены, характерные для шиповатого, зернистого и роговых слоев. В экстрацеллюлярных структурах, расположенных между клетка􏰀 ми телец Гассаля, обнаружены компоненты, аналогичные в антигенном отношении ком􏰀 понентам межклеточных структур эпидер􏰀 миса. Не случайно у бестимусных мышей отсутствует шерсть и имеется неполноцен􏰀 ность эпидермиса.