Эпидермальные клетки первыми реагируют на антигенные субстанции, постоянно воздействующие на кожу, частично элиминируют их путем как механического отшелушивания поверхностного рогового слоя, так и фагоцитирования. В связи с этим кожа участвует в генерации как локальных иммунных ответов, так и распространяющихся на всю иммунную систему. Функция кожи как иммунного органа подтверждается наличием резидентных и рециркулирующих клеток костномозгового происхождения и ее взаимосвязью с другими иммунными органами [3].
Клеточные элементы. Клетки кожи способны инициировать системный ответ на антигены, поступившие в нее. Как иммунный орган кожа способна к изоляции, прессингу и презентации антигенов и развитию локального иммунного ответа. В коже содержатся иммунокомпетентные клетки костномозгового происхождения, например резидентные гистиоциты, тучные клетки, клетки Лангерганса (К.Л.), лимфоциты и гранулоциты
Клетки Лангерганса (К.Л.) субпопуляция дендритных клеток костномозгового
происхождения, находящихся в эпидермисе и составляющих 24% (по другим данным 38%) всех эпидермальных клеток. Несмотря на то, что эти клетки были описаны еще в 1868 г., глубокое изучение их морфологических и функциональных свойств связано с установлением их важных иммунологических функций в коже. Они относятся к макрофагально – моноцитарно
гистиоцитарной линии и играют центральную роль в инициации иммунного ответа . Установлено, что эпидермис человека содержит более 109 К.Л., образующих сложную систему разветвлений внутри шиповатого слоя, благодаря большому количеству дендритных отростков. Это циркулирующие клетки с непродолжительным пребыванием в эпидермисе (примерно 3 нед.). Они покидают кожу через лимфатические сосуды и мигрируют в лимфатические узлы. Стимулом для этого служит действие фактора некроза опухоли (TNFa). Морфологической особенностью К.Л. являются содержащиеся в них гранулы Бирбека трехслойные цитоплазматические образования. Индивидуальной чертой К.Л. является наличие на их мембране молекул CD1, считавшихся маркером незрелых кортикальных тимоцитов и CD4, характерной для Тхелперов. Установлено, что покоящиеся К.Л. кожи активно воспринимают и обрабатывают антиген, но обладают слабой способностью представлять его Тхелперам и вызывать их активацию, тогда как у пролиферирующих К.Л. (и, вероятно, у той формы дендритных клеток, которую приобретают К.Л. после поступления в лимфатический узел) соотношение активности противоположное. В связи с этим считают, что в эпидермисе К.Л. осуществляют связывание и обработку антигена, тогда как процедура представления антигенного пептида Тхелперам осуществляется мигрировавшими К.Л. в лимфатическом узле.
В нормальном эпидермисе только К.Л. синтезируют и экспрессируют антигены, ассоциированные с иммунным ответом, а также Fc и C3рецепторы. К.Л. индуцируют антиген специфическую активацию Тклеток и способствуют генерации цитотоксических Тлимфоцитов (ЦТЛ). Благодаря антигенпредставляющей способности эти клетки играют решающую роль в контактной сенсибилизации и иммунной защите от вирусов. К.Л. также необходимы в процессе отторжения кожного трансплантанта.
Другими клетками костномозгового происхождения являются гистиоциты или тка
невые макрофаги, которые действуют как первичная система защиты. Морфологически дифференцированный тканевой гистиоцит представляет собой отросчатую клетку с большим количеством микроворсинок, что обеспечивает высокую резорбтивную актив ность этих клеток и их способность к фагоци тозу. На поверхности тканевых гистиоцитов, как и всех макрофагов, имеются рецепторы к С3 и Fс – фрагменту IgG [7]. Некоторые ав торы полагают, что в период иммунологичес кой нагрузки может происходить фенотипи ческая трансформация макрофагов в КЛ. Та ким образом, КЛ и гистиоциты составляют макрофагальную систему кожи, которая ра ботает в тесном взаимодействии с эпителиаль ной тканью и лимфоцитами, осуществляя ре ализацию различных иммунологических ре акций в коже [8].
Тучные клетки. Их число в нормальной коже довольно высокое (50009000 в 1 мм3 дер мы). Они играют важную роль в аллергических реакциях и секреции сосудистоактивных ве ществ, в реакциях сосудов, в миграции Тлим фоцитов, в осуществлении реакций гиперчув ствительности немедленного типа [7, 9].
Лимфоциты. В отличие от лимфоидных органов иммунной системы организма и ряда периферических органов этой системы (ки шечник, легочная ткань), где имеются об ширные рассеянные лимфоидные очаги, в коже на всем ее протяжении не находят боль ших скоплений лимфоидной ткани. Опубли кованы лишь единичные сообщения о нали чии небольших скоплений лимфоцитов в участках кожи, переходных к слизистым обо лочкам. Их рассматривают как врожденные иммунные центры.
Лимфоциты осуществляют свои функции в коже не как «фиксированная» ткань, а путем постоянной рециркуляции. Большая часть лимфоцитов в здоровой коже располагается в 2 3 ряда вокруг посткапиллярных венул поверх ностного сосудистого сплетения и придатков кожи [9]. В интактном эпидермисе обнаружива ют лишь незначительное количество лимфоци тов. Т лимфоциты составляют 90% всех лим фоцитов кожи и располагаются преимуще ственно в эпидермисе и верхних слоях дермы, незначительная часть Влимфоцитов встреча ется в средних и глубоких слоях дермы. Неко торые авторы вообще не находили Влимфо цитов в нормальной коже [10].
Обнаружено, что лимфоциты в периваску лярных областях состоят почти из одинако
вого количества хелперов и супрессоров и хелперно супрессорный индекс равен 0,93 0,96. Большинство этих клеток находят ак тивированными, о чем свидетельствует эк спрессия на их поверхности иммунноассо циативных антигенов HLADR и рецепто ров ИЛ2 [11]. Внутриэпидермальные Т лимфоциты относят преимущественно к супрессорно – цитотоксической субпопуля ции. Предполагают, что лимфоциты, мигри рующие в эпидермис, выполняют функции, идентичные интраэпителиальным лимфоци там ЖКТ. Существует популяция лимфо цитов, имеющих аффинитет к эпителию кишечника. Имеется также популяция с аффинитетом к легочной ткани.
По аналогии J. Streilein [2] впервые предположил, что существует популяция лимфоцитов с аффинитетом к коже. В по следствии было предложено под этим опре делением понимать не только внутриэпи дермальные лимфоциты и лимфоциты дер мы, но и дренирующие лимфоциты, куда происходит постоянная миграция «анти генобозначенных» клеток.
При антигенной стимуляции кожи резко возрастает приток в нее лимфоцитов. Пред полагают, что небольшое число антигенспе цифических Тлимфоцитов может оставаться в местах прежней сенсибилизации продолжи тельный период, являясь субстратом специ фической иммунологической памяти [12]. Клинически это проявляется реакцией воспа ления при аллергическом контактном дерма тите, рецидивах фиксированных эритем.
Кератиноциты. Составляют основную часть эпидермальных клеток, чья первичная функция – продукция кератина, способны синтезировать и секретировать различные вещества, участвующие в реализации иммун ного ответа. Во время воспаления кератино циты начинают экспрессировать антигены HLA DR и продуцируют цитокины, способ ствующие развитию и модуляции иммунных и воспалительных реакций, например эпи дермально клеточный фактор, активиру ющий тимоциты, которые позднее превра щаются в ИЛ1. Продуцирование ИЛ1 усиливается при повреждении клеток (в ранах), действии ультрафиолета. Кератино циты являются основными источником ИЛ1 в коже. ИЛ1 участвует в индукции про лиферации самих кератиноцитов, а также лимфоцитов и фибробластов, обуславливает другие формы межклеточной сигнализации отличие от моноцитов и макрофагов чело века, выделяющих в основном ИЛ1b, кера тиноциты в большом количестве выделяют ИЛ1a. Они образуют также, особенно под влиянием глюкокортикоидов, антагонист ИЛ1. Кератиноциты выделяют также цито кины, выполняющие роль гемопоэтинов ИЛ3, GMCSF (фактор, ответственный за ранние этапы развития клеток гранулоци тарномакрофагального ряда), и другие ко лониестимулирующие факторы. Кератино циты продуцируют также ряд ростовых факторов, которые имеют лишь косвенное отношение к иммунным реакциям, но очень важны для обеспечения нормальных процессов клеточного размножения и со зревания, физиологического обновления и регенерации эпидермиса. Таким образом, кератиноциты , формально не относящие ся к иммунной системе, способны экспрес сировать иммунологически значимые мем бранные молекулы и выделять цитокины, обусловливающие развитие воспаления и иммунных реакций в коже.
Кожа содержит большое количество имму норегуляторных медиаторов. Наиболее изу чены метаболиты арахидоновой кислоты лейкотриены и простагландины. Сейчас инте рес представляют цитокины. Цитокины – это гетерогенная группа низкомолекулярных гли копротеинов, секретируемых клетками мно гих типов и выполняющих иммунорегуля торную функцию. Посредством связывания со специфическими рецепторами на клетках мишенях они регулируют активацию, диффе ренцировку и пролиферацию иммунных и не иммунных клеток. Существуют сети цитоки нов, которые действуют на функции клеток синергически или антагонистически. Эти ре гуляторные белки участвуют в опосредова нии как воспалительных, так и иммунных ре акций, а некоторые даже способны влиять на рост опухолей [15].
После повреждения кожи кератиноциты начинают синтезировать и секретировать ци токины. Первоначально считалось, что они синтезируются Тклетками и макрофагами, затем выяснилось, что они продуцируются также структурными клетками кожи – фиб робластами, кератиноцитами и эндотелиаль ными клетками. Цитокины связывают кера тиноциты с лимфоцитами, фагоцитами и гранулоцитами и являются критическими элементами в ответе кожи на повреждение или инфекционновирусное поражение. Среди цитокинов есть как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессорные факторы, а также агенты, способствующие пролиферации и дифференцировке Тклеток и подавляющие Тклеточные ответы [7, 9].
Способность эпителия кожи оказывать влияние на дифференцировку и пролифе рацию Тлимфоцитов позволяет рассмат ривать кожу как орган, выполняющий не которые функции, аналогичные функциям тимуса. Сходство эпидермальных клеток кожи и эпителия тимуса было доказано ги стохимическими, энзимологическими ме тодами, а также с помощью реакции имму нофлюоресценции. Общие гетероантигены обнаружены в базальных клетках эпидер миса и гормональном эпителии тимуса. В элементах поверхности телец Гассаля най ден антиген, характерный для клеток ба зального слоя эпидермиса, а в более глубо ких слоях этих телец выявлены антигены, характерные для шиповатого, зернистого и роговых слоев. В экстрацеллюлярных структурах, расположенных между клетка ми телец Гассаля, обнаружены компоненты, аналогичные в антигенном отношении ком понентам межклеточных структур эпидер миса. Не случайно у бестимусных мышей отсутствует шерсть и имеется неполноцен ность эпидермиса.
Клеточные элементы. Клетки кожи способны инициировать системный ответ на антигены, поступившие в нее. Как иммунный орган кожа способна к изоляции, прессингу и презентации антигенов и развитию локального иммунного ответа. В коже содержатся иммунокомпетентные клетки костномозгового происхождения, например резидентные гистиоциты, тучные клетки, клетки Лангерганса (К.Л.), лимфоциты и гранулоциты
Клетки Лангерганса (К.Л.) субпопуляция дендритных клеток костномозгового
происхождения, находящихся в эпидермисе и составляющих 24% (по другим данным 38%) всех эпидермальных клеток. Несмотря на то, что эти клетки были описаны еще в 1868 г., глубокое изучение их морфологических и функциональных свойств связано с установлением их важных иммунологических функций в коже. Они относятся к макрофагально – моноцитарно
гистиоцитарной линии и играют центральную роль в инициации иммунного ответа . Установлено, что эпидермис человека содержит более 109 К.Л., образующих сложную систему разветвлений внутри шиповатого слоя, благодаря большому количеству дендритных отростков. Это циркулирующие клетки с непродолжительным пребыванием в эпидермисе (примерно 3 нед.). Они покидают кожу через лимфатические сосуды и мигрируют в лимфатические узлы. Стимулом для этого служит действие фактора некроза опухоли (TNFa). Морфологической особенностью К.Л. являются содержащиеся в них гранулы Бирбека трехслойные цитоплазматические образования. Индивидуальной чертой К.Л. является наличие на их мембране молекул CD1, считавшихся маркером незрелых кортикальных тимоцитов и CD4, характерной для Тхелперов. Установлено, что покоящиеся К.Л. кожи активно воспринимают и обрабатывают антиген, но обладают слабой способностью представлять его Тхелперам и вызывать их активацию, тогда как у пролиферирующих К.Л. (и, вероятно, у той формы дендритных клеток, которую приобретают К.Л. после поступления в лимфатический узел) соотношение активности противоположное. В связи с этим считают, что в эпидермисе К.Л. осуществляют связывание и обработку антигена, тогда как процедура представления антигенного пептида Тхелперам осуществляется мигрировавшими К.Л. в лимфатическом узле.
В нормальном эпидермисе только К.Л. синтезируют и экспрессируют антигены, ассоциированные с иммунным ответом, а также Fc и C3рецепторы. К.Л. индуцируют антиген специфическую активацию Тклеток и способствуют генерации цитотоксических Тлимфоцитов (ЦТЛ). Благодаря антигенпредставляющей способности эти клетки играют решающую роль в контактной сенсибилизации и иммунной защите от вирусов. К.Л. также необходимы в процессе отторжения кожного трансплантанта.
Другими клетками костномозгового происхождения являются гистиоциты или тка
невые макрофаги, которые действуют как первичная система защиты. Морфологически дифференцированный тканевой гистиоцит представляет собой отросчатую клетку с большим количеством микроворсинок, что обеспечивает высокую резорбтивную актив ность этих клеток и их способность к фагоци тозу. На поверхности тканевых гистиоцитов, как и всех макрофагов, имеются рецепторы к С3 и Fс – фрагменту IgG [7]. Некоторые ав торы полагают, что в период иммунологичес кой нагрузки может происходить фенотипи ческая трансформация макрофагов в КЛ. Та ким образом, КЛ и гистиоциты составляют макрофагальную систему кожи, которая ра ботает в тесном взаимодействии с эпителиаль ной тканью и лимфоцитами, осуществляя ре ализацию различных иммунологических ре акций в коже [8].
Тучные клетки. Их число в нормальной коже довольно высокое (50009000 в 1 мм3 дер мы). Они играют важную роль в аллергических реакциях и секреции сосудистоактивных ве ществ, в реакциях сосудов, в миграции Тлим фоцитов, в осуществлении реакций гиперчув ствительности немедленного типа [7, 9].
Лимфоциты. В отличие от лимфоидных органов иммунной системы организма и ряда периферических органов этой системы (ки шечник, легочная ткань), где имеются об ширные рассеянные лимфоидные очаги, в коже на всем ее протяжении не находят боль ших скоплений лимфоидной ткани. Опубли кованы лишь единичные сообщения о нали чии небольших скоплений лимфоцитов в участках кожи, переходных к слизистым обо лочкам. Их рассматривают как врожденные иммунные центры.
Лимфоциты осуществляют свои функции в коже не как «фиксированная» ткань, а путем постоянной рециркуляции. Большая часть лимфоцитов в здоровой коже располагается в 2 3 ряда вокруг посткапиллярных венул поверх ностного сосудистого сплетения и придатков кожи [9]. В интактном эпидермисе обнаружива ют лишь незначительное количество лимфоци тов. Т лимфоциты составляют 90% всех лим фоцитов кожи и располагаются преимуще ственно в эпидермисе и верхних слоях дермы, незначительная часть Влимфоцитов встреча ется в средних и глубоких слоях дермы. Неко торые авторы вообще не находили Влимфо цитов в нормальной коже [10].
Обнаружено, что лимфоциты в периваску лярных областях состоят почти из одинако
вого количества хелперов и супрессоров и хелперно супрессорный индекс равен 0,93 0,96. Большинство этих клеток находят ак тивированными, о чем свидетельствует эк спрессия на их поверхности иммунноассо циативных антигенов HLADR и рецепто ров ИЛ2 [11]. Внутриэпидермальные Т лимфоциты относят преимущественно к супрессорно – цитотоксической субпопуля ции. Предполагают, что лимфоциты, мигри рующие в эпидермис, выполняют функции, идентичные интраэпителиальным лимфоци там ЖКТ. Существует популяция лимфо цитов, имеющих аффинитет к эпителию кишечника. Имеется также популяция с аффинитетом к легочной ткани.
По аналогии J. Streilein [2] впервые предположил, что существует популяция лимфоцитов с аффинитетом к коже. В по следствии было предложено под этим опре делением понимать не только внутриэпи дермальные лимфоциты и лимфоциты дер мы, но и дренирующие лимфоциты, куда происходит постоянная миграция «анти генобозначенных» клеток.
При антигенной стимуляции кожи резко возрастает приток в нее лимфоцитов. Пред полагают, что небольшое число антигенспе цифических Тлимфоцитов может оставаться в местах прежней сенсибилизации продолжи тельный период, являясь субстратом специ фической иммунологической памяти [12]. Клинически это проявляется реакцией воспа ления при аллергическом контактном дерма тите, рецидивах фиксированных эритем.
Кератиноциты. Составляют основную часть эпидермальных клеток, чья первичная функция – продукция кератина, способны синтезировать и секретировать различные вещества, участвующие в реализации иммун ного ответа. Во время воспаления кератино циты начинают экспрессировать антигены HLA DR и продуцируют цитокины, способ ствующие развитию и модуляции иммунных и воспалительных реакций, например эпи дермально клеточный фактор, активиру ющий тимоциты, которые позднее превра щаются в ИЛ1. Продуцирование ИЛ1 усиливается при повреждении клеток (в ранах), действии ультрафиолета. Кератино циты являются основными источником ИЛ1 в коже. ИЛ1 участвует в индукции про лиферации самих кератиноцитов, а также лимфоцитов и фибробластов, обуславливает другие формы межклеточной сигнализации отличие от моноцитов и макрофагов чело века, выделяющих в основном ИЛ1b, кера тиноциты в большом количестве выделяют ИЛ1a. Они образуют также, особенно под влиянием глюкокортикоидов, антагонист ИЛ1. Кератиноциты выделяют также цито кины, выполняющие роль гемопоэтинов ИЛ3, GMCSF (фактор, ответственный за ранние этапы развития клеток гранулоци тарномакрофагального ряда), и другие ко лониестимулирующие факторы. Кератино циты продуцируют также ряд ростовых факторов, которые имеют лишь косвенное отношение к иммунным реакциям, но очень важны для обеспечения нормальных процессов клеточного размножения и со зревания, физиологического обновления и регенерации эпидермиса. Таким образом, кератиноциты , формально не относящие ся к иммунной системе, способны экспрес сировать иммунологически значимые мем бранные молекулы и выделять цитокины, обусловливающие развитие воспаления и иммунных реакций в коже.
Кожа содержит большое количество имму норегуляторных медиаторов. Наиболее изу чены метаболиты арахидоновой кислоты лейкотриены и простагландины. Сейчас инте рес представляют цитокины. Цитокины – это гетерогенная группа низкомолекулярных гли копротеинов, секретируемых клетками мно гих типов и выполняющих иммунорегуля торную функцию. Посредством связывания со специфическими рецепторами на клетках мишенях они регулируют активацию, диффе ренцировку и пролиферацию иммунных и не иммунных клеток. Существуют сети цитоки нов, которые действуют на функции клеток синергически или антагонистически. Эти ре гуляторные белки участвуют в опосредова нии как воспалительных, так и иммунных ре акций, а некоторые даже способны влиять на рост опухолей [15].
После повреждения кожи кератиноциты начинают синтезировать и секретировать ци токины. Первоначально считалось, что они синтезируются Тклетками и макрофагами, затем выяснилось, что они продуцируются также структурными клетками кожи – фиб робластами, кератиноцитами и эндотелиаль ными клетками. Цитокины связывают кера тиноциты с лимфоцитами, фагоцитами и гранулоцитами и являются критическими элементами в ответе кожи на повреждение или инфекционновирусное поражение. Среди цитокинов есть как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессорные факторы, а также агенты, способствующие пролиферации и дифференцировке Тклеток и подавляющие Тклеточные ответы [7, 9].
Способность эпителия кожи оказывать влияние на дифференцировку и пролифе рацию Тлимфоцитов позволяет рассмат ривать кожу как орган, выполняющий не которые функции, аналогичные функциям тимуса. Сходство эпидермальных клеток кожи и эпителия тимуса было доказано ги стохимическими, энзимологическими ме тодами, а также с помощью реакции имму нофлюоресценции. Общие гетероантигены обнаружены в базальных клетках эпидер миса и гормональном эпителии тимуса. В элементах поверхности телец Гассаля най ден антиген, характерный для клеток ба зального слоя эпидермиса, а в более глубо ких слоях этих телец выявлены антигены, характерные для шиповатого, зернистого и роговых слоев. В экстрацеллюлярных структурах, расположенных между клетка ми телец Гассаля, обнаружены компоненты, аналогичные в антигенном отношении ком понентам межклеточных структур эпидер миса. Не случайно у бестимусных мышей отсутствует шерсть и имеется неполноцен ность эпидермиса.